人类的抗癌史也是一部医疗技术创新变革的历史

三、目前传统的肿瘤治疗及存在的问题

对肿瘤传统的认识，使人们在治疗肿瘤过程中把肿瘤看作界限明确的“坏人”，试图通过传统的治疗手段完全消灭之。这一传统的治疗理念体现了人们对肿瘤本质认识的不足，往往造成不合理治疗甚至过度治疗，不仅解决不了肿瘤问题，反而会人为加剧肿瘤进展。肿瘤治疗仍然需要遵循“综合治疗，个体化方案”的原则，但目前临床上仍然重视手术、放疗和化疗，生物靶向治疗等，忽视通过生物免疫治疗及其它辅助治疗对肿瘤患者体内抗御肿瘤力量的构建和维护，没有做到真正的综合治疗和个体化治疗。可以说，肿瘤的手术、化疗和放疗，通过有效地去除患者的肿瘤负荷，阻止肿瘤进展，杀灭肿瘤细胞，而为后续治疗创造条件。但肿瘤化疗药物和放疗对肿瘤的杀伤只有一定程度的选择作用，在肿瘤细胞被杀伤的同时，正常细胞也会因为剂量的不断增大而更多地被杀伤，怎样很好地把握肿瘤有效杀伤和尽量减低对正常组织细胞的负面影响之间的关系是目前难以把握的尺度。同时，因为造血屏障的限制，临床用药剂量也受到限制。

另外，化疗药物对肿瘤的杀伤是指数杀伤模式，即使是最敏感的化疗药物、最有效的化疗方案，也不可能通过化疗而杀灭所有的肿瘤细胞而治愈，身体内也会有残存的肿瘤细胞，称为微小残留病。更重要的是，由于临床的忽视，反复化疗，不断破坏业已存在的、有限的肿瘤免疫能力，肿瘤进展加速、加剧、甚至最终肿瘤爆发是不可避免的。因此，目前恶性肿瘤治疗中存在的问题根本上是理念的问题，也就是对肿瘤本质的认识问题、重新定位肿瘤与免疫的关系问题、对肿瘤治疗策略重新调整的问题。总之，对肿瘤患者进行手术、放疗、化疗和免疫治疗的综合治疗，并高度合理的个体化方案，是肿瘤治疗的希望所在，而肿瘤的免疫治疗则是其中必不可少的重要方面，也是未来肿瘤治疗取得突破的希望所在。肿瘤免疫治疗需要遵循系统性、持续性、合理性的原则，可能需要在全身内环境、肿瘤组织局部、免疫细胞水平、信号分子水平、调控基因水平不同层面上都“有所作为”。

四、免疫是人们克服肿瘤的最后希望

(1)肿瘤是一种免疫学疾病

癌基因存在和基因突变是肿瘤发生的前提和基础，而免疫系统监视功能的“弱势”可能是肿瘤发生的直接原因---肿瘤是一种免疫学疾病?*免疫系统中，细胞免疫是肿瘤免疫的主要成份。细胞免疫由先天免疫和获得性免疫两部分组成。传统概念上的先天性免疫是机体在长期种系发育和进化过程中不断与入侵的微生物作斗争而逐渐建立起来并传给后代的。这种免疫力的特点是作用广泛，能对抗多种微生物，无专一性或针对性，故又称为非特异性免疫。例如，吞噬细胞能对多种微生物有吞噬、清除作用。先天性免疫的另一特点是受遗传基因所控制，故又称为种的免疫。这种免疫力作用来得快，较稳定，如果侵入的微生物数量多，或毒性大时，就可能抵挡不住了。

而获得性免疫是出生后在生活过程中，由于自然感染了某种传染病，或人工接种疫苗后自动产生;或从母体或其他个体获得了抗体而被动产生的。这种免疫是后天获得的，其作用来得慢而范围狭，有专一性或针对性，免疫力较强，故又称为特异性免疫。例如，儿童得过麻疹愈后，可终身不会再得麻疹;接种麻疹疫苗后获得的抗麻疹免疫力也可维持数年，但对其它传染病作用就不明显了。

导致癌变细胞“逃逸”免疫监视功能可能由两方面的原因：一方面原因源于癌细胞方面。另一方面原因则源于免疫系统。由于遗传学因素，细胞免疫监视功能“弱势”，这种免疫监视能力的“弱势”并不是一种典型的病理现象，而只是一种正常情况下能力上的差异。正如一个家庭中的几个同胞兄弟姐妹，他们可能都是生理正常人，但能力有差别一样。由于免疫遗传的差异，造成了先天的免疫监视功能弱势，使癌变细胞有更多的机会逃脱机体免疫系统的监视和清除。癌变细胞一旦在第一时间“逃逸”免疫监视和清除，其固有免疫“逃逸”能力和对免疫系统主动的诱导抑制能力会使癌的进展得以实现。“聪明的癌细胞”不仅体现在它存在固有的免疫 “逃逸”的分子和细胞学基础也体现在其对免疫系统的主动诱导抑制能力和对各种压力(化疗的作用、放疗的作用、免疫力的作用等等)的主动适应能力和突破能力。各种迹象表明，在肿瘤发育的漫长过程中，先天免疫和后天获得免疫总是有机会识别到肿瘤的存在，并产生了相应的反应，但这种反应的各个环节都不同程度上受到了影响或抑制，而效应阶段的抑制则是最致命的。

另一方面，细胞癌变的细胞学本质和肿瘤组织发育特点决定了，在肿瘤发生初期，体液免疫难于发挥主要作用，只有细胞免疫因素才能发挥核心作用。先天免疫中的主要细胞成份包括吞噬细胞、NK细胞和各类其它白细胞;获得性免疫主要由CD4+、CD8+等T淋巴细胞实施，而抗原提呈细胞(如DC细胞)则是启动获得性免疫的关键，并发挥核心调控作用，协调先天免疫和获得性免疫各环节的相互作用关系和免疫平衡。在上述各类免疫细胞中，只有NK细胞和DC类细胞可能在肿瘤演变的初期识别到癌变细胞。由于癌变细胞与正常细胞高度的同源性和固有的免疫“逃逸”能力，及获得性免疫启动的反应域的存在和反应过程的时效特点，尽管不能排除获得性免疫察觉的可能，获得性免疫在第一时间对细胞癌变有效反应却是不可能的。当细胞癌变演变为肿瘤形成，肿瘤细胞本身固有的免疫“逃逸”技能、肿瘤局部免疫抑制性微环境形成、肿瘤细胞通过释放免疫抑制因子及对免疫系统全身性诱导抑制，能更有效地抑制和阻断获得性免疫的启动、应答和反应，使获得性免疫不仅无法发挥肿瘤免疫作用，反而可能成为肿瘤进展的“帮凶”，所以，肿瘤对获得性免疫的影响是深刻的，这种影响使免疫系统对体内的实体肿瘤几乎“不能为”。因此，也只有NK细胞有可能和有能力在第一时间识别到癌变细胞并杀灭之。所以，NK细胞在肿瘤免疫中可能具有某种特殊的作用，而肿瘤发展则可能与 NK细胞某些功能“减低”有关。

(2)癌细胞天然存在的免疫抑制

肿瘤免疫的持续存在有效阻挡了癌细胞的广泛波散，癌细胞的免疫抑制性诱导能力会不断侵蚀免疫系统直到最终突破免疫屏障而爆发。癌细胞天然存在的免疫抑制能力，有效防止了其自身被免疫系统的杀灭;肿瘤免疫的存在，又使癌细胞受到一种免疫的压力，无法随意“波散”;但癌细胞对免疫系统的主动抑制性诱导能力则能逐渐侵蚀免疫系统，使肿瘤与免疫的相互平衡关系逐渐偏向于肿瘤，最终使免疫系统“无能”。而且癌细胞对肿瘤免疫的这种侵蚀是逐渐的、一步一步的、扎实有效的、几乎是无法自行逆转的。另外，肿瘤患者外周血中可富集到肿瘤细胞，但*肿瘤转移却具有器官选择性特点，而不是波散分布或完全随血流分布，其转移发生率也比预测低的多。尽管以往认为，肿瘤转移与肿瘤细胞本身的生物学特性、组织器官局部微环境等有关，但各种实验研究和临床研究表明，这些现象和假设无法完全解释肿瘤器官选择性转移的特点。*内肿瘤细胞无法随意生长和转移的现实说明*内确实存在免疫“阻挡”作用，并抑制了肿瘤生长，且绝大多数情况下阻止并延缓了肿瘤的广泛波散性转移。因此，在肿瘤治疗过程中，有意识地保护这种肿瘤免疫作用是十分必要的。

(3)肿瘤与免疫的辨证关系

识别并清除体内衰老、死亡、突变和癌变的细胞，以维持*内环境的稳定，维护*正常的生长、发育和器官、系统功能是免疫系统最基本的功能之一。因此，*免疫与肿瘤形成之间必定是一种相互对立和力量消长的辨证关系，Laurence Zitvogel等学者生动地描述了肿瘤与免疫之间的这种辨证关系。

根据多年来的基础研究和临床观察，总结出以下三个肿瘤与免疫之间的关系：(A)肿瘤与免疫关系之“洪水与堤坝”的关系：主要是先天免疫发挥的阻挡作用，正如堤坝对洪水的阻挡作用，先天免疫所形成的基础免疫能力，可有效阻止肿瘤生长及肿瘤在体内各器官的广泛转移，因此这种基础免疫能力的高低及维持能力可能决定了肿瘤生长和转移的速度和广泛程度。(B)肿瘤与免疫关系之“战争中的敌我”的关系：主要由获得性免疫发挥的有效抑制和杀伤作用，获得性免疫所形成的有效 “防卫”力量，可高效杀灭肿瘤细胞，减低肿瘤负荷，起到有效治疗肿瘤和预防肿瘤进展的作用。(C)肿瘤患者体内肿瘤与免疫现实关系之“坏人与被坏人贿赂的警察”的关系：肿瘤细胞通过减低表达识别信号分子、肿瘤局部释放TGF-β、IL-10等免疫抑制因子等、全身性主动诱导免疫抑制，颠覆正常的免疫活化与免疫耐受之间的平衡等，使*免疫系统逐渐丧失肿瘤免疫作用，甚至演变成肿瘤进展的“帮凶”，使肿瘤从“逃逸”免疫逐渐演变成肿瘤晚期全面突破免疫屏障的大爆发。

五、肿瘤治疗和肿瘤免疫治疗的新策略

肿瘤治疗和肿瘤免疫治疗的新策略就是“结合细胞免疫功能重塑和长期维护的肿瘤综合治疗”。肿瘤的本质、肿瘤细胞的遗传学和细胞学特性、各种肿瘤治疗特点决定了肿瘤治疗需要一种新的理念指导，需要运用新的策略。在肿瘤治疗上应做到“有所为、有所不为”。一方面，基因突变、细胞癌变、癌细胞早期转移无法避免;高年龄因素和弱体质因素必然存在。针对这些状态所采取的治疗措施应有所“限制”。另一方面，各种治疗方法的选择都可能是合理的，但每一种方法都有其优点和缺陷，任何方法单独使用都无法解决所有肿瘤问题。因此，在把握“度”的前提下，充分发挥各种治疗手段的优势，各种治疗手段有效协同，实现真正的综合治疗、个体化考虑。即所谓的“结合细胞免疫功能重塑和长期维护的肿瘤综合治疗”：

(1)规律性体检，尽早发现肿瘤。尽早发现肿瘤能在肿瘤处于局限的状态下选择更主动，更有效、更局限的手段加以治疗。一方面，可避免治疗范围的扩大和全身性治疗;另一方面，能尽可能减少治疗措施对业已存在的肿瘤免疫能力的破坏。

(2)适应症条件下，尽早手术切除局部肿瘤，或尽可能选择局部非化疗手段治疗。多数情况下扩大手术范围并无法减少肿瘤复发;而肿瘤转移可能比人们想象的更早;肿瘤转移可能不是简单的扩散，而可能是特定局部条件下的“种植和生长”过程。因此，应选择适度的手术范围。尽可能把预防肿瘤复发和转移的希望寄托于肿瘤患者正常的免疫功能本身，而不是依赖充分甚至过度的治疗。

(3)标准的化疗方案是经过许多年的精心研究总结出来的，必定有其合理性，但标准化疗方案的确定基本上也少有考虑肿瘤免疫因素。在当今对肿瘤本质和肿瘤与免疫关系有进一步认识的情况下，应对目前的肿瘤治疗策略和标准化疗方案批判性接受。注意肿瘤化疗和放疗的目的只是利用化疗的全身性优点，通过选择敏感的化疗药物，尽可能多地减少肿瘤负荷和控制肿瘤进展的势头;应高度重视反复、长期化疗对*抗肿瘤免疫功能的破坏和对肿瘤患者中、远期的副面影响;单纯通过放、化疗根除肿瘤具有偶然性和有限性;考虑通过与其它治疗手段结合的方式，尽量减少化疗和放疗的强度和持续的时间。提倡适应症条件下选择“限制性化疗和放疗”，并“允许肿瘤存在”、“允许带瘤生存”、“关注患者耐受能力和生存质量”。

(4)肿瘤免疫治疗不是简单的辅助治疗，而应是肿瘤治疗依赖的重要方面。目前，肿瘤患者细胞免疫功能选择调节、免疫细胞活化和扩增、各种免疫因子和免疫细胞临床使用、甚至临床安全的免疫活性细胞基因修饰已成为可能。因此，有理由深入研究肿瘤与免疫的相互影响和制约关系，设计更有效的肿瘤免疫治疗方案，实现结合细胞免疫功能重塑和长期维护的肿瘤综合治疗。合理的生物免疫治疗能有效构筑体内的抗肿瘤屏障，其目的在于通过细胞免疫调节治疗，有效纠正肿瘤患者体内的免疫抑制状态，维持免疫平衡，提高免疫监视功能，利用肿瘤患者自身的免疫系统抗御和消灭自身的肿瘤，即所谓的“把肿瘤变成慢性病”。